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I dati presentati a ESMO 2019 supportano la prevista sottomissione alla US Food and Drug Administration (FDA) – entro la fine del 2019 – di una domanda di registrazione di nuovo farmaco (NDA, New Drug Application) per pemigatinib WILMINGTON (Delaware), 30 settembre 2019 – Incyte annuncia i risultati aggiornati (compreso l’esito finale relativo all’endpoint primario) dello studio di fase II FIGHT-202, che ha valutato pemigatinib – un inibitore selettivo del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR, fibroblast growth factor receptor) – come terapia per pazienti con colangiocarcinoma in stadio localmente avanzato o metastatico già trattato in precedenza. Nei pazienti che presentavano fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 (Coorte A), la monoterapia con pemigatinib ha determinato un tasso di risposta globale (ORR, overall response rate) del 36% (endpoint primario) e una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, progression free survival) di 6,9 mesi (endpoint secondario), con follow-up mediano di 15 mesi. Pemigatinib è stato generalmente ben tollerato. Questi risultati sono stati presentati al Congresso 2019 della European Society for Medical Oncology (ESMO), che si tiene a Barcellona in questi giorni. “Siamo entusiasti di poter condividere dati aggiornati su pemigatinib, una molecola che può offrire un approccio terapeutico promettente e mirato ai pazienti con colangiocarcinoma con fusioni o riarrangiamenti di FGFR2”, ha affermato Peter Langmuir, MD, Group Vice President, Targeted Therapeutics, Incyte. “I pazienti con colangiocarcinoma in stadio avanzato affrontano una prognosi sfavorevole; attualmente, inoltre, non esiste uno standard di cura oltre la chemioterapia di prima linea. Siamo impegnati nello sviluppo di pemigatinib, una potente e selettiva terapia ‘target’, mirata a un fattore chiave di questa malattia, e prevediamo di sottomettere tra breve tempo alla US Food and Drug Administration (FDA) una New Drug Application (NDA, “domanda di registrazione di nuovo farmaco”)”. Il colangiocarcinoma è un tumore raro, che si forma nel dotto biliare. Viene classificato in base alla sua origine: il colangiocarcinoma intraepatico (iCCA, intrahepatic cholangiocarcinoma) si verifica nel dotto biliare all’interno del fegato, mentre il colangiocarcinoma extraepatico si verifica nel dotto biliare all’esterno del fegato. I pazienti con colangiocarcinoma vengono spesso diagnosticati in una fase tardiva o avanzata della malattia, quando la prognosi è già scarsa.1,2 L’incidenza del colangiocarcinoma cambia a livello regionale, e nel Nordamerica e in Europa varia tra 0,3 e 3,4 casi per 100.000 abitanti.1 Le fusioni o i riarrangiamenti di FGFR2 si verificano quasi esclusivamente nella iCCA, dove vengono osservati nel 10-16% dei pazienti.3-5 I risultati chiave dello studio clinico FIGHT-202 I dati aggiornati presentati oggi al Congresso ESMO dimostrano che, nei pazienti con colangiocarcinoma in stadio localmente avanzato o metastatico già trattato in precedenza e con fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 (Coorte A, n107), pemigatinib in monoterapia ha determinato un tasso di risposta globale (ORR, overall response rate) del 36%, confermato sulla base di un esame radiografico centrale indipendente, ivi inclusi 3 pazienti con risposta completa (CR, complete response) e 35 pazienti con risposta parziale (PR, partial response). In questi pazienti il tasso di controllo della malattia (DCR, disease control rate) è stato dell’82%, la durata mediana della risposta (DOR, duration of response) è stata di 7,5 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, progression free survival) è stata di 6,9 mesi. I dati preliminari sulla sopravvivenza globale (OS, overall survival) sono stati incoraggianti (mediana: 21,1 mesi), e il follow-up continuerà, poiché questi dati non sono ancora maturi. FIGHT-202: Tassi di risposta globale (ORR), durata della risposta (DOR), tassi di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) per coorte di pazienti Coorte A Fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 (n107)Coorte B Altre alterazioni genetiche FGF/FGFR (n20)Coorte C Nessuna alterazione genetica FGF/FGFR (n18)ORR, % (IC 95%)36 (27-45)00Miglior OR, n (%)3 CR (3)35 PR (33)50 SD (47)008 SD (40)004 SD (22)DOR mediana, mesi (IC 95%)7,5 (5,7-14,5)--DCR, % (IC 95%) 82 ( 74-89)40 (19-64)22 (6-48)PFS mediana, mesi (IC 95%)6,9 (6,2-9,6)2,1 (1,2-4,9)1,7 (1,3-1,8)OS mediana, mesi (IC 95%)21,1 (14,8-NE)6,7 (2,1-10,6)4,0 (2,3-6,5) NE: non valutabile Nota: il laboratorio centrale non ha confermato lo stato FGF/FGFR di un paziente, il quale è stato incluso nell’analisi di sicurezza ma non è stato assegnato ad alcuna coorte per quanto riguarda l’efficacia. L’analisi di sicurezza, che ha incluso 146 pazienti, ha dimostrato che pemigatinib è stato generalmente ben tollerato. L’iperfosfatemia di grado 1 o 2 – l’evento avverso emergente dal trattamento (TEAE, treatment-emergent adverse event) più comune (60%) – è stata gestita con una dieta a basso contenuto di fosfati, leganti dei fosfati e diuretici, con una riduzione della dose o con la sospensione del trattamento. Il TEAE di grado ≥3 più comune è stato l’ipofosfatemia (12%); nessuno dei casi è stato considerato clinicamente significativo o grave, e nessuno ha determinato una riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Nel 4% dei pazienti è stato osservato distacco di retina secondario (grado ≥3: 1%), senza che alcuno dei casi comportasse sequele cliniche. “I pazienti con colangiocarcinoma devono affrontare una sfida significativa, rappresentata da una patologia potenzialmente fatale che viene spesso diagnosticata solo dopo la sua progressione in stadi più avanzati”, ha dichiarato Arndt Vogel, MD, Senior Consultant e Professore presso la Hannover Medical School. “Come medico, mi sento incoraggiato nell’osservare i dati dello studio FIGHT-202, che dimostrano come pemigatinib abbia il potenziale per diventare un’opzione terapeutica importante ed estremamente necessaria per questa popolazione di pazienti”. Lo studio clinico FIGHT-202 Lo studio multicentrico in aperto di fase II FIGHT-202 (NCT02924376) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di pemigatinib – un inibitore selettivo del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) – in pazienti adulti (età ≥18 anni) con colangiocarcinoma in stadio localmente avanzato o metastatico già trattato in precedenza e con stato FGF/FGFR documentato. I pazienti sono stati arruolati in una di tre coorti: Coorte A (fusioni o riarrangiamenti di FGFR2), Coorte B (altre alterazioni genetiche FGF/FGFR) o Coorte C (nessuna alterazione genetica FGF/FGFR). Tutti i pazienti hanno ricevuto 13,5 mg di pemigatinib per via orale una volta al giorno (QD) per un ciclo di 21 giorni (due settimane di assunzione/una settimana senza assunzione) fino alla progressione radiologica della malattia o a una tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di FIGHT-202 è il tasso di risposta globale (ORR) nella Coorte A, valutato mediante revisione indipendente con criteri RECIST versione 1.1. Gli endpoint secondari includono l’ORR nelle Coorti B, A più B e C; la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la sicurezza in tutte le coorti. Per ulteriori informazioni su FIGHT-202, visitare https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02924376. Il programma di studi clinici FIGHT Il programma di studi clinici FIGHT (FIbroblast Growth factor receptor in oncology and Hematology Trials) include studi di fase II e III (tuttora in corso) che valutano la sicurezza e l’efficacia della terapia con pemigatinib in diverse neoplasie causate da FGFR. Gli studi di fase II in monoterapia includono: FIGHT-202 e FIGHT-201, che studiano pemigatinib in pazienti con carcinoma della vescica metastatico o non resecabile chirurgicamente, inclusi quelli con attivazione di mutazioni o fusioni/riarrangiamenti FGFR3; FIGHT-203, condotto in pazienti con neoplasie mieloproliferative con attivazione di fusioni/riarrangiamenti di FGFR1; e FIGHT-207, condotto in pazienti con neoplasie tumorali solide in stadio localmente avanzato o metastatico o non resecabili chirurgicamente già trattate in precedenza, con mutazioni o fusioni/riarrangiamenti di FGFR, a prescindere dal tipo di tumore. FIGHT-205 è uno studio di fase II che studia pemigatinib più la terapia di combinazione con pembrolizumab e pemigatinib in monoterapia in pazienti con carcinoma della vescica metastatico o non resecabile, non trattato in precedenza, con mutazioni o fusioni/riarrangiamenti di FGFR3 e che non sono idonei a ricevere cisplatino. FIGHT-302 è uno studio di fase III avviato di recente che studia pemigatinib come trattamento di prima linea nei pazienti con colangiocarcinoma con fusioni o riarrangiamenti di FGFR2. Pemigatinib e i FGFR I recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR, fibroblast growth factor receptor) svolgono un ruolo importante nella proliferazione, sopravvivenza, migrazione e angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) delle cellule tumorali. L’attivazione di fusioni, riarrangiamenti, traslocazioni e amplificazioni geniche nei FGFR è strettamente correlata allo sviluppo di diversi tumori. Pemigatinib è un potente inibitore selettivo orale delle isoforme di FGFR 1, 2 e 3 che, nel corso di studi preclinici, ha dimostrato un’attività farmacologica selettiva contro le cellule tumorali con alterazioni del FGFR. La US Food and Drug Administration (FDA) ha concesso a pemigatinib la designazione di “terapia fortemente innovativa” (Breakthrough Therapy) per il trattamento del colangiocarcinoma con traslocazione di FGFR2 in stadio avanzato/metastatico o non resecabile già trattato in precedenza. La designazione di Breakthrough Therapy della FDA è concepita per accelerare lo sviluppo e la revisione dei farmaci per patologie gravi che hanno mostrato risultati clinici incoraggianti e che potrebbero apportare miglioramenti sostanziali rispetto ai farmaci disponibili. Dichiarazioni previsionali A eccezione delle informazioni storiche contenute nel presente documento, le questioni esposte in questo comunicato stampa – ivi incluse le dichiarazioni relative alla presentazione dei dati del programma di sviluppo clinico dell’azienda attualmente in corso con pemigatinib, il potenziale di tale programma, la possibilità o meno da parte dell’azienda di presentare alla US FDA una NDA per pemigatinib e se e quando pemigatinib diventerà un trattamento efficace e approvato per i pazienti con colangiocarcinoma con fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 – contengono previsioni, stime e altre dichiarazioni previsionali. Queste dichiarazioni previsionali si basano sulle aspettative attuali dell’azienda e sono soggette a rischi e incertezze che possono far sì che i risultati effettivi differiscano materialmente, ivi inclusi sviluppi imprevisti e rischi relativi a: ritardi imprevisti; ulteriori fasi di R&D e risultati di sperimentazioni cliniche potrebbero non avere successo, o essere insufficienti a soddisfare gli standard regolatori applicabili o a garantire uno sviluppo continuativo; la capacità di arruolare un numero sufficiente di soggetti negli studi clinici; le decisioni prese dalla FDA; la dipendenza dell’azienda dai suoi rapporti con i suoi partner; l’efficacia o la sicurezza dei prodotti dell’azienda e dei prodotti dei suoi partner; l’accettazione da parte del mercato dei prodotti dell’azienda e dei suoi partner; la concorrenza sul mercato; i requisiti di vendita, marketing, produzione e distribuzione; le spese superiori alle aspettative; le spese relative a contenziosi o attività strategiche; e altri rischi descritti in dettaglio di volta in volta nelle relazioni dell’azienda depositate presso la Securities and Exchange Commission, ivi incluso il Modulo 10-Q per il trimestre chiuso al 30 giugno 2019. L’azienda declina qualsiasi intenzione o obbligo di aggiornare queste dichiarazioni previsionali. Riferimenti Banales JM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:261‒280.Uhlig J, et al. Ann Surg Oncol. 2019;26:1993–2000.Graham RP, et al. Hum Pathol. 2014;45:1630‒1638.Farshidfar F, et al. Cell Rep. 2017;18(11):2780–2794.Ross JS et al. The Oncologist. 2014;19:235–242.

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