Salute del Cuore. Non solo scienza, tecnica e farmaci. Anche stili di vita

Francesco Prati, Presidente della Fondazione Centro per la Lotta contro l’Infarto
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BERE IL VINO CON MODERAZIONE FA BENE OPPURE NO?

Il dibattito sugli effetti di salute di dosi “moderate” del vino, e più in generale di alcool, è andato via via radicalizzandosi negli ultimi anni. Una parte della comunità scientifica, e la quasi totalità delle istituzioni nazionali ed internazionali che si occupano dell’argomento, ha infatti scelto di focalizzare la propria attenzione, e quindi quella dei medici e del pubblico, soprattutto sugli effetti dell’alcool sul rischio di tumori, concludendo che poiché qualunque consumo alcoolico è associato ad un aumento del rischio di queste patologie, solo il consumo zero può essere considerato scevro da rischi; l’altra parte della comunità scientifica ritiene invece necessario contestualizzare queste evidenze, peraltro ben note, negli effetti complessivi dell’alcool sulla salute del consumatore, e tenendo quindi conto dell’impatto del consumo moderato di alcool sul rischio di eventi cardiovascolari e sulla mortalità per tutte le cause.

In letteratura si considera in genere moderato un consumo fino a due-tre drink per i soggetti di sesso maschile (e quindi fino a 25-40 g die di alcool) e fino a uno-due drink per i soggetti di sesso femminile (13-25 g die). Dall’analisi della letteratura emerge che, specie se mantenuti entro limiti lievemente più bassi (due drink al giorno per gli uomini ed uno per le donne), tali consumi si associano ad una riduzione del rischio coronarico, minimizzando l’impatto sull’aumento del rischio di tumori, e con un effetto globale favorevole sulla mortalità per tutte le cause, che va considerato il parametro di maggior interesse al proposito.

Alcool a dosi moderate e rischio cardiovascolare

È noto da molti decenni che i paesi nei quali è diffuso un consumo moderato di alcool, che nei paesi mediterranei è spesso sotto forma di vino, l’incidenza delle malattie cardiovascolari, fatali o non fatali, è inferiore rispetto a quanto si osserva nei paesi con consumi inferiori. Tale osservazione, inizialmente ottenuta da studi di carattere ecologico (confronti tra paesi), è stata successivamente confermata da numerosissime osservazioni epidemiologiche, che hanno rilevato in modo abbastanza sistematico una riduzione del rischio degli eventi di carattere coronarico al crescere del consumo di vino/alcool.

In uno studio recente, il rischio cardiovascolare si riduce progressivamente per consumi crescenti fino a 48-60 g di alcool giorno; per questi livelli di consumo la riduzione è del 50% circa.

Meno marcato sembra essere l’effetto protettivo associato al consumo di alcool sul rischio di ictus: gli eventi di natura ischemica sembrerebbero ridotti, ma aumenterebbe il rischio di eventi emorragici. La correlazione assumerebbe quindi una forma a J: con un’incidenza complessiva di eventi che è ridotta tra i consumatori moderati rispetto agli astemi, ma che aumenta in modo significativo tra i consumatori eccessivi. Andamento simile avrebbe la relazione tra il consumo di alcool e il rischio di morte improvvisa o di scompenso cardiaco. Tra le patologie cardiovascolari l’unica ad aumentare in maniera significativa e dose-correlata, al crescere del consumo di alcool, è la fibrillazione atriale.

Sul piano meccanicistico è tuttavia importante osservare che i consumi moderati di alcool si associano a modificazioni di parametri biochimici note per svolgere un effetto antiaterosclerotico. Aumentano per esempio i livelli della colesterolemia HDL, che rappresenta un fattore protettivo nei confronti dell’aterosclerosi coronarica (anche se oggi tale aumento è considerato in genere non rilevante) e si sviluppa un’azione antinfiammatoria, che si traduce in livelli più bassi della proteina C reattiva e dell’interleuchina IL-6. Si osserva inoltre, in genere, un miglioramento della sensibilità all’insulina, ed una riduzione del rischio di sviluppare la malattia diabetica, che certamente contribuisce al rischio di eventi coronarici.

Le osservazioni relative a un possibile effetto differente del vino, rispetto alle altre bevande alcooliche, per quanto concerne il rischio cardiovascolare sono piuttosto disomogenee. Esistono tuttavia alcuni dati che suggeriscono come il vino, specie se è incorporato in un modello alimentare di tipo mediterraneo, si associ a migliori performance a livello cardiovascolare rispetto alle altre bevande alcooliche.

Alcool e cancro

L’alcool è classificato dallo IARC come un agente cancerogeno per l’uomo. Le evidenze scientifiche che sostengono l’effetto dell’alcool stesso sul rischio di tumori sono peraltro della stessa qualità di quelle che sostengono l’effetto protettivo dell’alcool sul rischio coronarico: si tratta infatti di studi di epidemiologia osservazionale, che come abbiamo più volte ricordato non consentono di stabilire nessi di causalità, combinati con la documentazione di alcuni meccanismi biochimici potenzialmente rilevanti (che conferiscono all’effetto ipotizzato la necessaria plausibilità biologica) e confermati da studi nell’animale.

Con tali limiti, l’associazione tra consumo di alcool e rischio neoplastico risulta ben documentata per i tumori di alcune sedi specifiche (soprattutto le prime vie digestive e respiratorie, ma anche il colon-retto, la mammella femminile). Gli studi pubblicati riguardano in genere consumi non moderati di alcool (oltre i 2-3 drink al giorno per gli uomini, e 1-2 per le donne); alcuni autori considerano tuttavia questa associazione senza “effetto soglia”, e quindi da estendersi anche ai consumi moderati (entro i limiti prima descritti).

Questa posizione è controversa. Una recente metanalisi italiana, per esempio, conclude invece per l’assenza di una chiara relazione al proposito; più in dettaglio si osserverebbe un’associazione positiva tra i consumi moderati e il rischio di melanoma, di cancro della mammella tra le donne e della prostata tra gli uomini, ma anche un’associazione negativa (e quindi teoricamente protettiva) con il rischio di alcuni linfomi, del tumore della vescica e del rene. L’effetto complessivo finale sarebbe nullo.

L’aspetto certamente più complesso della relazione tra alcool e tumori è comunque probabilmente quello che riguarda il cancro della mammella femminile. È noto che tale effetto si osserva anche per livelli di consumo molto bassi (attorno a 2-3 drink la settimana); in genere si stima che il 4% dei tumori osservati in questa sede anatomica sia attribuibile all’alcool. Dati relativamente recenti, tuttavia, mostrano che tale effetto non è distribuito omogeneamente nella popolazione, ma ne riflette alcune caratteristiche comportamentali, o di stile di vita, o di natura genetica.

Alcool e mortalità per qualunque causa

La maggioranza degli studi pubblicati in letteratura rileva un’associazione di conformazione curvilinea (la ben nota “curva a J”) tra il consumo di alcool e la mortalità per tutte le cause. Questa conformazione suggerisce che i consumatori moderati (entro i limiti prima ricordati, e pari a 1 drink per le donne e 1-2 per gli uomini) vadano incontro a un rischio di mortalità per qualunque causa inferiore sia a quello degli astemi e sia a quello dei consumatori di quantità più elevate. Per livelli di consumo giornalieri attorno a 3-4 drink nell’uomo, e 2-3 nella donna, la mortalità per tutte le cause torna ad essere analoga a quella degli astemi da sempre.

È doveroso osservare che la veridicità della correlazione a J tra il consumo di alcool e la mortalità per tutte le cause è stata messa in dubbio, recentemente, da più gruppi di ricercatori. Si sostiene in genere che tra gli astemi si “nascondano” molti soggetti che hanno smesso di bere alcool a causa delle patologie alcool-associate che hanno sviluppato nel tempo. Sarebbe la presenza di queste patologie, e non l’astensione dal consumo di alcool, a spiegare l’eccesso di mortalità che da sempre si osserva tra gli astemi rispetto ai consumatori moderati. Curiosamente, l’articolo più citato al proposito, pubblicato su the Lancet, che sostiene questa argomentazione, ha differenziato con molta attenzione, nelle coorti studiate, gli ex-bevitori dagli astemi da sempre, rilevando tra questi ultimi un significativo eccesso di patologie fatali rispetto ai consumatori moderati.

Non sembra attualmente possibile decidere con certezza se il consumo delle varie bevande alcoliche, e in particolare quello del vino, abbiano effetti di salute differenti. In letteratura si trovano studi che sostengono, o invece smentiscono, tale ipotesi. Certamente gli effetti sono in parte prevalente legati alla componente alcoolica, ma la possibilità di un contributo da parte dei componenti minori non è esclusa da molti esperti. Poiché gli effetti dell’alcool sembrano inoltre essere variabili da persona a persona, raccomandazioni di consumo indirizzate all’intera popolazione, che non tengano conto di queste differenze, hanno una buona probabilità di essere inaccurate; sarebbe probabilmente auspicabile derivare dalle evidenze della letteratura modelli di comportamento che consentano di adattare, quasi “sartorialmente”, le indicazioni relative al consumo di alcol, per chi intenda consumarne, alla sua situazione clinica, genetica, metabolica, socio-economica.

L’ENIGMA DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA RESISTENTE: DALLE SOLUZIONI SEMPLICI (CAMBIAMENTO DELLO STILE DI VITA E DELLA TERAPIA) A QUELLE AGGRESSIVE (DENERVAZIONE DELLE ARTERIE RENALI MEDIANTE ABLAZIONE)

Epidemiologia e rischio cardiovascolare correlato all’ipertensione resistente

L’ipertensione arteriosa rappresenta uno fra i principali fattori di rischio cardiovascolare, essendo responsabile in maniera indipendente di un aumento significativo del rischio di infarto miocardico, ictus ischemico ed emorragico, scompenso cardiaco e mortalità.

Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni in termini di miglioramento di consapevolezza, di percentuale di pazienti trattati e di raggiungimento degli obiettivi terapeutici, si stima che tra il 9 e il 18% dei soggetti ipertesi presenti una forma resistente, ovvero non riesca ad ottenere un efficace controllo dei valori pressori nonostante l’impiego di almeno 3 farmaci, incluso un diuretico, al massimo dosaggio tollerato.

La diagnosi di ipertensione resistente deve essere confermata attraverso l’esecuzione di misurazioni ambulatoriali e domiciliari della pressione arteriosa e dopo aver escluso forme secondarie e di ipertensione “pseudoresistente”, tra cui l’inadeguatezza del metodo di misurazione della pressione arteriosa, l’insufficiente aderenza alle terapie prescritte (presente in percentuali del 13-45%) e l’ipertensione da camice bianco. Una volta validata la diagnosi, la gestione dell’ipertensione resistente deve essere intrapresa in maniera repentina e deve comprendere diverse strategie combinate.

E’ stato infatti dimostrato che i pazienti affetti da tale condizione presentano un rischio aumentato di danno d’organo e di eventi cardiovascolari. In uno studio osservazionale condotto su una popolazione di >200.000 pazienti, tra coloro che erano affetti da ipertensione resistente il rischio di morte e patologie cardiovascolari (infarto miocardico non fatale, scompenso cardiaco, ictus e nefropatia) era del 47% superiore ad un follow-up di quasi 4 anni. In un altro studio in cui sono stati raccolti i dati di circa 400.000 soggetti, l’ipertensione resistente era associata ad un aumento del 32% del rischio di insufficienza renale cronica, del 14% di ictus e del 6% di morte.

Interventi sullo stile di vita

Diverse comorbidità e fattori di rischio sono stati associati ad un’aumentata incidenza di ipertensione resistente, fra cui l’obesità, la presenza di danno d’organo mediato dall’ipertensione (ipertrofia ventricolare sinistra e albuminuria) e di apnee ostruttive del sonno. L’ipertensione resistente è stata inoltre correlate ad alterazioni metaboliche fra cui l’iperuricemia e l’aumento dei livelli plasmatici di aldosterone. Diversi studi hanno mostrato che una proporzione consistente di soggetti con ipertensione resistente presenta un’elevata sensibilità al sale e come la riduzione dell’introito di sodio possa contribuire a raggiungere un adeguato controllo dei valori pressori. Bisogna tuttavia sottolineare come esista una grande variabilità interindividuale nella risposta ad una dieta povera di sodio, nella quale entrano in gioco differenti e complessi meccanismi, tra i quali la ritenzione di acqua, l’attivazione del sistema simpatico e renina-angiotensina-aldosterone, la rigidità vascolare e la modulazione del sistema immunitario. Anche l’eccesso di grasso corporeo, in particolare viscerale, è stato associato ad un aumentato rischio di ipertensione resistente come conseguenza di disfunzione vascolare e neurormonale. In una recente meta-analisi la perdita di peso corporeo è stata associate ad una significativa riduzione dei valori pressori sia sistolici (-4.5 mmHg) che diastolici (-3.2 mmHg). Non esistono tuttavia evidenze circa i benefici di specifici regimi dietetici nei pazienti con ipertensione resistente. In aggiunta alla riduzione dell’introito di sale e al calo ponderale, nell’ambito delle modifiche dello stile di vita un importante contributo al controllo dei valori pressori deriva dalla riduzione dell’assunzione di alcol (<10 g per le donne e <20 g per gli uomini), dall’interruzione dell’abitudine tabagica e dall’esecuzione di regolare attività fisica aerobica. Per tale ragione, le principali linee guida internazionali raccomandano l’esecuzione di almeno 150 minuti a settimana di attività fisica moderata o intensa (in 3-5 sessioni da 30-40 minuti).

Terapia farmacologica

Per quanto riguarda il trattamento farmacologico dell’ipertensione resistente, in aggiunta ad una terapia di associazione con inibitori del sistema renina-angiotensina (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina [ACEi] e antagonisti recettoriali dell’angiotensina [ARB]), calcio antagonisti e diuretici tiazidici, le linee guida internazionali raccomandano l’introduzione di un antagonista del recettore per i mineralocorticoidi, in particolare dello spironolattone. Il potenziamento della terapia diuretica si basa su uno dei meccanismi fisiopatologici principali nello sviluppo di ipertensione resistente, ovvero il sovraccarico di volume. Nonostante più del 70% dei pazienti con ipertensione resistente sia un candidato ottimale al trattamento con spironolattone, nella pratica clinica solo una piccola percentuale riceve questo tipo di strategia terapeutica per il timore di alcuni noti effetti avversi quali iperpotassiemia, ginecomastia e disfunzione erettile. In questi casi, come menzionato in precedenza, l’eplerenone può rappresentare una valida alternativa.

Ruolo della denervazione renale

Negli ultimi anni una sempre maggiore attenzione è stata rivolta allo sviluppo di procedure interventistiche per il controllo dei valori pressori in pazienti con ipertensione resistente.

I primi studi sono stati incentrati sulla denervazione a livello delle arterie renali tramite tecniche transcatetere di radio-ablazione o ablazione con ultrasuoni.

Inizialmente gli studi che hanno investigato l’efficacia della denervazione renale hanno mostrato risultati incoraggianti. Nello studio SYMPLICITY HTN-1 condotto su 45 pazienti con ipertensione resistente che ricevevano una media di 4.7 farmaci è stata ottenuta una riduzione di 14 mmHg dei valori di pressione arteriosa sistolica e di 10 mmHg di pressione diastolica a 4 settimane, con un ulteriore beneficio a 12 mesi (-27/17 mmHg) e 36 mesi (- 33/19 mmHg). Nello studio SYMPLICITY HTN-2 106 pazienti sono stati randomizzati a trattamento con denervazione renale o a terapia standard. Nei pazienti nel gruppo attivo è stata ottenuta una riduzione dei valori clinici di pressione arteriosa di 31/12 mmHg. Tuttavia, l’entusiasmo derivante da questi risultati promettenti è scemato in seguito alla pubblicazione del SYMPLICITY HTN-3, il primo studio in cui i pazienti non conoscevano l’allocazione nel gruppo attivo o nel gruppo di controllo con procedura sham. In una popolazione di 535 pazienti con ipertensione resistente la procedura di ablazione renale non ha provocato una riduzione significativa dei valori pressori rispetto al gruppo di controllo (2.4 mmHg, p=0.26).

Successivamente alla pubblicazione del SYMPLICITY HTN-3, nuovi trial randomizzati [fra cui i più noti SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED e RADIANCE-HTN SOLO] hanno dimostrato una significativa riduzione dei livelli di pressione arteriosa clinica e ambulatoriale a breve (2-3 mesi) e medio termine (6 mesi) in seguito all’esecuzione di ablazione a ultrasuoni o a radiofrequenza. La riduzione dei valori pressori era mantenuta nell’arco delle 24 ore e in maniera indipendente dalle classi farmacologiche e dai dosaggi impiegati nei diversi schemi terapeutici. Il follow-up a 3 anni di alcuni di questi studi [Global Symplicity Registry, SPYRAL HTN-ON MED e RADIANCE-HTN SOLO] indicano una persistenza dell’efficacia a lungo termine della procedura di denervazione, con un trend continuo nella riduzione dei valori pressori nel tempo.

Nella valutazione dei rischi e dei benefici di un’eventuale procedura di denervazione renale sicuramente devono essere tenute in considerazione anche le preferenze dei pazienti, soprattutto in caso di scarsa tolleranza ai trattamenti farmacologici proposti a lungo termine, e l’eventuale rischio cardiovascolare globale sulla base anche della presenza di danno d’organo mediato dall’ipertensione, di eventuali comorbidità e di precedenti eventi cardiovascolari. Alcuni pazienti rifiutano infatti di aumentare il numero di pillole assunte ogni giorno, soprattutto quando coesistono diverse comorbidità che richiedono schemi terapeutici complessi.

Ulteriori studi prospettici randomizzati sono necessari per confermare in maniera definitiva i benefici della denervazione renale. Nei prossimi anni, qualora questa procedura dovesse entrare a far parte routinariamente della pratica clinica, la sfida principale sarà rappresentata dall’identificazione adeguata di quei soggetti che possano trarne maggiori benefici. Sulla base di queste considerazioni, è stato proposto di proporre la procedura di denervazione delle arterie renali ai pazienti con ipertensione non controllata nonostante l’impiego di ≥3 farmaci, incluso un diuretico, a dosaggi adeguati o comunque al massimo dosaggio tollerato, e un filtrato glomerulare ≥40 ml/min/1.73 m2. E’ inoltre consigliato di escludere le forme secondarie di ipertensione prima di eseguire una procedura di ablazione, con i rischi ad essa correlati.

L’impiego di device potrà rappresentare in futuro un valido e promettente approccio per migliorare i risultati del trattamento dell’ipertensione resistente. In quest’ambito, la denervazione delle arterie renali mediante ablazione costituirà probabilmente una proposta sempre più diffusa per quei pazienti affetti da ipertensione resistente nonostante l’impiego di diverse classi farmacologiche o che risultano intolleranti o scarsamente aderenti alla terapia medica.


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